Blokada chemotaksji limfocytów w Visceral Graft-versus-Host Disease AD 5

Gwiazdki oznaczają P <0,01. Marawirok hamował zależną od CCL5 lub CCL3 internalizację CCR5 w stężeniach tak niskich jak 10 nM (Figura 1A i 1B), efekt, który obserwowano na efektorowych komórkach T CD8 + i CD4 +, ale nie na naiwnych (CCR5-ujemnych) CD8 + i CD4 + T komórki. W przeciwieństwie do tego, marawirok nie blokował internalizacji strukturalnie powiązanych receptorów CCL5 lub CCL2, CCR1 i CCR2 (Figura 1C).
Badaliśmy wpływ marawiroku na chemotaksję komórek T przez pomiar migracji limfocytów od zdrowych dawców i homozygotycznych dawców CCR5-.32 (Figura 1D). Mimo że komórki .32 nie reagowały na chemotaksję wywołaną przez CCL5 i CCL3 i nie wywierały wpływu na marawirok, lek powodował zależne od dawki hamowanie chemotaksji normalnych limfocytów dawcy.
Aby ustalić, czy blokada CCR5 wpływa na funkcję limfocytów T, przeprowadziliśmy serię testów czynnościowych. Farmakologiczne stężenia marawiroku (0,5 do 5,0 .M) nie miały wpływu na proliferację limfocytów T i wydzielanie cytokin w odpowiedzi na stymulację pokrewnym peptydem wirusowym (wirus cytomegalii). Ponadto, specyficzna cytotoksyczność limfocytów T przeciw komórkom T2 obciążonym peptydem cytomegalowirusowym nie uległa pogorszeniu (Fig. 1A, 1B i 1C w Dodatku Uzupełniającym). Aby zbadać wpływ marawiroku na hematopoezę, świeże jednojądrzaste komórki krwi obwodowej od zdrowych dawców wysiano w metylocelulozie w obecności odpowiednich cytokin; na powstawanie kolonii mieloidalnych i erytroidalnych nie wpłynęła znacząco obecność marawiroku (ryc. 1D w dodatku uzupełniającym).
Blokada CCR5 w alogenicznym HSCT
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka 38 pacjentów na linii podstawowej. Dodaliśmy marawirok do standardowej profilaktyki GVHD u 38 pacjentów poddanych terapii HSCT o zmniejszonej intensywności w celu oceny bezpieczeństwa i wpływu na częstość występowania i ciężkość ostrej GVHD. Większość pacjentów miała cechy wysokiego ryzyka pod względem wieku, zgodności HLA dawcy-biorcy i chorób podstawowych (Tabela 1). Mediana okresu obserwacji wynosiła 19,6 miesiąca (zakres od 13,8 do 34,8).
Rycina 2. Rycina 2. Wyniki kliniczne badania ostrej GVHD, umiarkowanej do ciężkiej przewlekłej GVHD i ostrej GVHD zależnej od narządu. Pokazano skumulowane wykresy zapadalności od II do IV stopnia i ostrej GVHD stopnia III (panel A), przewlekłą GVHD o średnim i ciężkim przebiegu (panel B) i ostrą GVHD narządowo (w skórze, wątrobie i jelicie) (Panel C) u 35 pacjentów poddanych przerzutowemu hematopoetycznemu przeszczepowi komórek macierzystych z marawirokiem dodanym do standardowej profilaktyki GVHD.
Uzyskaliśmy szczegółowe profile farmakokinetyczne dla pierwszych 13 pacjentów przy dwóch poziomach dawkowania (300 mg dwa razy na dobę u 6 pacjentów i 150 mg dwa razy na dobę u 7 pacjentów) (rysunek 2 i sekcja Metody w dodatkowym dodatku)
[przypisy: twp ciechanów, obrzęki opadowe, gastrolit ulotka ]

Powiązane tematy z artykułem: gastrolit ulotka obrzęki opadowe twp ciechanów