Blokada chemotaksji limfocytów w Visceral Graft-versus-Host Disease

Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) jest główną przeszkodą w pomyślnym allogenicznym hematopoetycznym transplantacji komórek macierzystych (HSCT). Wydaje się, że receptor chemokinowy CCR5 odgrywa rolę w alloreaktywności. Zbadaliśmy, czy blokada CCR5 będzie bezpieczna i ograniczy GVHD u ludzi. Metody
Przetestowaliśmy działanie marawiroku antagonisty CCR5 in vitro na funkcje limfocytów i chemotaksję. Następnie włączono 38 pacjentów wysokiego ryzyka w jednoetapowe badanie fazy i 2 allogenicznego HSCT o obniżonej intensywności, które łączyło marawirok ze standardową profilaktyką GVHD.
Wyniki
Marawirok hamował internalizację CCR5 i chemotaksję limfocytów in vitro bez zakłócania funkcji komórek T lub tworzenia kolonii komórek krwiotwórczych. U 35 pacjentów, których można było ocenić, skumulowana częstość występowania (. SE) ostrej GVHD stopnia II do IV była niska w 14,7 . 6,2% w dniu 100 i 23,6 . 7,4% w 180. dniu. Nie obserwowano ostrej GVHD wątroby i jelit. przed dniem 100 i pozostała niezbyt często przed 180 dniem, powodując małą skumulowaną częstość występowania GVHD stopnia III lub IV w dniu 180 (5,9 . 4,1%). Roczna stopa zgonu, która nie była poprzedzona nawrotem choroby, wynosiła 11,7 . 5,6% bez nadmiernych wskaźników nawrotu lub infekcji. Surowica od pacjentów otrzymujących marawirok zapobiegała internalizacji CCR5 przez CCL5 i blokowała chemotaksję komórek T in vitro, dostarczając dowodów na aktywność antymhemotaktyczną.
Wnioski
W tym badaniu zahamowanie transportu limfocytów było swoistą i potencjalnie skuteczną nową strategią zapobiegania ostrej GVHD trzewnej. (Finansowane przez firmę Pfizer i inne, numer ClinicalTrials.gov, NCT00948753.)
Wprowadzenie
Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) jest główną przyczyną śmierci i powikłań po allogenicznym hematopoetycznym transplantacji komórek macierzystych (HSCT). Stan ten występuje u 30 do 50% pacjentów otrzymujących przeszczepy dopasowane do HLA od pokrewnego dawcy i od 50 do 70% pacjentów otrzymujących przeszczep z niepowiązanego dawcy. Patogeneza GVHD ma charakter wieloczynnikowy, ale ostatecznie komórki T pochodzące od dawcy rozpoznają antygeny biorców jako obce, co powoduje aktywację, ekspansję i uwalnianie cytokin i prowadzi do zniszczenia tkanek gospodarza.2 Obecne terapie docelowych komórek T i cytokin GVHD, często antagonizują odpowiedzi przeszczepu przeciwnowotworowe za pośrednictwem komórek T i opóźniają rekonstytucję immunologiczną. 3 Zapobieganie GVHD bez intensywnej supresji immunologicznej stanowiłoby istotny postęp dla biorców HSCT.
Rekrutacja limfocytów do tkanek odgrywa główną rolę w GVHD.4 Proces ten rozpoczyna się wcześnie po przeszczepie, pozwalając komórkom T wchodzić w interakcje z komórkami prezentującymi antygen pochodzenia gospodarza i dawcy.5-7 Zdolność swoistą dla narządu limfocytów określa się przez kombinacja cząsteczek adhezyjnych i chemokin, które oddziałują ze specyficznymi receptorami limfocytów.8
Receptor 5 chemokiny (motyw CC) (CCR5) i jego naturalne ligandy CCL3, CCL4 i CCL59 są zaangażowane w patogenezę GVHD i odrzucenie narządu ciała stałego.10,11 CCR5 ma krytyczne znaczenie dla rekrutacji limfocytów do tkanek uczestniczących w GVHD, 12 -15 iw niektórych modelach mysich migracja komórek CCR5 + CD8 + do wątroby i jelita jest znacznie zmniejszona przez zastosowanie przeciwciała anty-CCR5, co skutkuje ochroną przeciwko GVHD.16,17 Chociaż badania na myszach, które są genetycznie dla Ccr5 pokazały sprzeczne wyniki, 15-17-19 dowody genetyczne u ludzi pokazują, że pewne polimorfizmy CCR5 chronią przed GVHD20,21 i korelują z przeżyciem u pacjentów poddawanych allogenicznemu HSCT.22
Maraviroc (Selzentry, Pfizer i ViiV Healthcare) to pierwszy lek w klasie antagonistów CCR5
[podobne: gastrolit ulotka, centermed bochnia, delicol dawkowanie ]

Powiązane tematy z artykułem: centermed bochnia delicol dawkowanie gastrolit ulotka