Dorosły z Citrullinemia typu 2 Przedstawienie w Europie

Citrullinemia typu 2 jest chorobą autosomalną recesywną o początku dorosłości, charakteryzującą się epizodami hiperammonemicznej encefalopatii. Wywołuje ją mutacja w genie SLC25A13, która koduje specyficzną wątrobę izoformę mitochondrialnego nośnika asparaginian-glutaminian (AGC2) .1,2
Stwierdzono, że 38-letni pakistański człowiek z epizodycznym pomieszaniem ma zwiększony poziom amoniaku w osoczu podczas epizodu; obserwowano również cytrulininię i podwyższoną argininę, prawidłową glutaminę i niskie poziomy seryny, co sugeruje diagnozę cytrulininii typu 2. Niestety, pomimo agresywnego leczenia, pacjent zmarł z powodu encefalopatii hiperammonemicznej.
Rysunek 1. Rysunek 1. Charakterystyka funkcjonalna zmutowanego AGC2. Aktywność transportową [14C] asparaginianu-asparaginianu (jasnoniebieskie słupki) lub [14C] asparaginianu-glutaminianu (ciemnoniebieskie słupki) mierzono przez dodanie 0,1 mM [14C] asparaginianu do liposomów odtwarzanych za pomocą ekspresji bakteryjnej, oczyszczonej dziko rosnącej typ lub R588Q AGC2. Proteoliposomy były wstępnie obciążone wewnętrznie 20 mM asparaginianu lub glutaminianu. Aby uzyskać więcej informacji, patrz Palmieri i wsp.2. Wartości są średnie (+ SD) dla wyników czterech eksperymentów.
Sekwencjonowanie genu SLC25A13 pacjenta ujawniło homozygotyczność dla nowej mutacji punktowej, c.1763G . A (AF118838.1), która wytworzyła substytucję Arg-to-Gln w reszcie 588 AGC2. Analiza funkcjonalna zmutowanego białka wykazała jedynie około 10% normalnego transportu asparaginianu i glutaminianu (ryc. 1).
Rodzice pacjenta, którzy nie byli spokrewnieni, ale pochodzili z tej samej wioski w Pakistanie, byli heterozygotyczni pod względem mutacji. Niektórzy członkowie rozszerzonego rodowodu, który zawierał kilka małżeństw z pierwszego kuzyna, zostali przesłuchani; trzech członków rodowodu było heterozygotycznych pod względem zmutowanego allelu, a dwóch było homozygotycznych. Oba homozygoty były dobrze i nie miały wykrywalnych nieprawidłowości biochemicznych. Mutacja c.1763G . A nie została znaleziona w 104 niespokrewnionych chromosomach kontrolnych.
Reszta argininy jest wysoce konserwatywna w równoważnej pozycji we wszystkich mitochondrialnych białkach nośnikowych i jest uważana za ważną dla wiązania substratu.3 Równoważna mutacja R275Q w ludzkim mitochondrialnym nośniku ornityny również znosi aktywność transportową i jest patogenna, powodując fitolizyna nefrocaps hiperornithinemią. Zespół hiperocytowy.
Wyniki te bezpośrednio pokazują, że zmniejszenie transportu mitar- my-asparaginianu-glutaminianu w wątrobie może prowadzić do cytrulininemii typu 2. Podczas eksportu asparaginianu z mitochondrium do cytoplazmy, AGC2 odgrywa kluczową rolę zarówno w syntezie mocznika, jak i w przenoszeniu redukujących równoważników z cytozolu do mitochondriów poprzez transport jabłczan-asparaginian NADH.
Ostatnie wyniki w myszach z nokautem AGC2 sugerują, że cytozolowy potencjał redoks może być ważny w generowaniu hiperamonemii obserwowanej w cytrullinemii typu 2. 5 Zwiększony stosunek cytozolowy NADH do NAD +, być może wywołany przez czynniki dietetyczne, takie jak spożycie węglowodanów lub alkoholu, może być niższy. stężenia cytozolowego asparaginianu i strącają fitolizyna nefrocaps.
Chociaż dobrze rozpoznawalny w Azji Wschodniej, cytrulininemia typu 2 rzadko była opisywana gdzie indziej Ważne jest, aby wziąć pod uwagę tę diagnozę u dorosłych z hiperamoniczną encefalopatią, ponieważ leczenie cytrulininią typu 2 różni się znacznie od postępowania w przypadku klasycznych defektów cyklu mocznikowego. Pacjenci z cytrulininią typu 2 nie powinni być leczeni dietą niskobiałkową lub schematem ratunkowym obejmującym duże ilości węglowodanów. Biorąc pod uwagę fatalne rokowanie dla tego schorzenia, pacjenci powinni zostać skierowani do rozwa.enia przeszczepienia wątroby tak szybko jak to mo.liwe po ich pierwszej prezentacji z dekompensacją metaboliczną.
Giuseppe Fiermonte, Pharm.D.
Universit. degli Studi di Bari, 70125 Bari, Włochy
Derek Soon, MA, MRCP
Abhijit Chaudhuri, Ph.D.
Queen s Hospital, Romford RM7 0AB, Wielka Brytania
Eleonora Paradies, Ph.D.
Universit. degli Studi di Bari, 70125 Bari, Włochy
Philip J. Lee, DM
University College London Hospitals, London WC1N 3BG, Wielka Brytania
Steve Krywawych, Ph.D.
Great Ormond Street Hospital for Children, Londyn WC1N 3JH, Wielka Brytania
Ferdinando Palmieri, MD
Universit. degli Studi di Bari, 70125 Bari, Włochy
uniba.it
Robin H. Lachmann, Ph.D., MRCP
University College London Hospitals, London WC1N 3BG, Wielka Brytania
Wspierane z dotacji Ministero dell Universit. e della Ricerca, Ministero della Salute i regionu Apulia; umowa z Komisją Europejską (LSHM-CT-2004-503116); oraz grant Biomedical Research Center przyznany przez brytyjski Narodowy Instytut Badań nad Zdrowiem.
5 Referencje1. Kobayashi K, Sinasac DS, Iijima M, et al. Gen zmutowany w cytrusulinemii typu II dla dorosłych koduje przypuszczalne mitochondrialne białko nośnikowe. Nat Genet 1999; 22: 159-163
Crossref Web of Science Medline
2. Palmieri L, Pardo B, Lasorsa FM, i in. Citrin i aralar1 są stymulowanymi Ca2 + transporterami asparaginianu / glutaminianu w mitochondriach. EMBO J 2001; 20: 5060-5069
Crossref Web of Science Medline
3. Robinson AJ, Kunji ER. Nośniki mitochondrialne w stanie cytoplazmatycznym mają wspólne miejsce wiązania substratu. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 2617-2622
Crossref Web of Science Medline
4. Palmieri F. Rodzina transporterów mitochondrialnych (SLC25): fizjologiczne i patologiczne implikacje. Pflugers Arch 2004; 447: 689-709
Crossref Web of Science Medline
5. Saheki T, Iijima M, Li MX, i in. Cytrynowo-mitochondrialne 3-fosforanowe myszy z podwójną nokautem dehydrogenazą rekapitulują cechy ludzkiego niedoboru cytryny. J Biol Chem 2007; 282: 25041-25052
Crossref Web of Science Medline
(13)
[przypisy: fitolizyna nefrocaps, delicol dawkowanie, gruczoł płciowy ]

Powiązane tematy z artykułem: delicol dawkowanie fitolizyna nefrocaps gruczoł płciowy