Ribociclib jako terapia pierwszego rzutu dla pozytywnego wyniku HR, zaawansowany rak piersi

Hamowanie kinaz zależnych od cyklin 4 i 6 (CDK4 / 6) może potencjalnie pokonać lub opóźnić oporność na terapię endokrynną w zaawansowanym raku sutka, która jest dodatnia dla receptora hormonalnego (HR) i negatywna dla receptora 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2). Metody
W tym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy ocenialiśmy skuteczność i bezpieczeństwo selektywnego inhibitora CDK4 / 6, ribociclib, połączonego z letrozolem w leczeniu pierwszego rzutu u 668 kobiet po menopauzie z HR-dodatnim, HER2-ujemnym nawrotowym lub przerzutowym rakiem piersi. raka, który nie otrzymał wcześniejszej terapii systemowej w przypadku zaawansowanej choroby. Losowo przydzieliliśmy pacjentów, którzy otrzymywali albo ribociclib (600 mg na dzień w schemacie 3-tygodniowym, 1-tygodniowym) plus letrozol (2,5 mg na dzień) lub placebo plus letrozol. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji, oceniane przez badacza. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia, ogólny wskaźnik odpowiedzi i bezpieczeństwo. Wstępnie zaplanowana tymczasowa analiza została przeprowadzona w dniu 29 stycznia 2016 r., Po tym jak 243 pacjentów miało progresję choroby lub zmarło. Zdefiniowane wcześniej kryteria wyższości wymagały współczynnika ryzyka 0,56 lub mniejszego przy P <1,29 × 10-5.
Wyniki
Czas przeżycia wolnego od progresji był znacznie dłuższy w grupie rybokilibowej niż w grupie placebo (współczynnik ryzyka, 0,56, 95% CI, 0,43 do 0,72, P = 3,29 × 10-6 dla wyższości). Mediana czasu obserwacji wyniosła 15,3 miesięcy. Po 18 miesiącach wskaźnik przeżycia wolnego od progresji wynosił 63,0% (95% przedział ufności [CI], 54,6 do 70,3) w grupie rybokilibowej i 42,2% (95% CI, 34,8 do 49,5) w grupie placebo. U pacjentów z mierzalną chorobą na początku badania ogólny odsetek odpowiedzi wynosił odpowiednio 52,7% i 37,1% (p <0,001). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. zgłaszanymi u więcej niż 10% pacjentów w obu grupach była neutropenia (59,3% w grupie leczonej rybokiloksem vs. 0,9% w grupie placebo) i leukopenia (21,0% w porównaniu z 0,6%); wskaźniki przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wynosiły odpowiednio 7,5% i 2,1%.
Wnioski
Wśród pacjentów otrzymujących wstępne leczenie systemowe z dodatnim względem HER2-ujemnym zaawansowanym rakiem piersi okres przeżycia bez progresji był znacznie dłuższy u osób otrzymujących ribociclib i letrozol niż u osób otrzymujących placebo i letrozol, z wyższym wskaźnikiem mielosupresji w grupa ribociclib. (Finansowany przez Novartis Pharmaceuticals; ClinicalTrials.gov number, NCT01958021.)
Wprowadzenie
Do 75% raków sutka eksprymuje receptor estrogenu lub receptor progesteronowy (hormon-receptor [HR] -pozytywny) .1,2 Terapia endokrynologiczna jest standardem opieki dla kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, który jest dodatni pod względem HR i ludzki naskórek receptor 2 receptora czynnika wzrostu (HER2) – nieużyty, przy czym preferowaną opcją pierwszego rzutu są inhibitory aromatazy. Jednak u większości pacjentów ostatecznie rozwija się oporność na aktualnie dostępne opcje, co wymaga podania terapii sekwencyjnej schematy dokrewne.4-8 Ważne jest zatem określenie skutecznych opcji leczenia, które przedłużają lub przywracają wrażliwość na terapie hormonalne.
Cyklinozależne kinazy 4 i 6 (CDK4 / 6) w połączeniu z ich regulatorem białka, cykliną D1 (kodowaną przez CCND1), bezpośrednim celem transkrypcji sygnalizacji receptora estrogenu, regulują progresję cyklu komórkowego.9 Nadekspresja CDK4 / 6 i CCND1 amplifikacja jest często spotykana w raku sutka pozytywnym pod względem HR10 i jest kluczowym mediatorem oporności na hormony wewnętrzne. Hamowanie szlaku obejmującego cyklinę D, CDK4 / 6, inhibitor CDK4 (INK4) i białko retinoblastoma jest skuteczną strategią terapeutyczną dla HR -wywojowy zaawansowany rak piersi, zarówno jako pierwsza opcja12,13, jak iu pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby podczas leczenia hormonalnego.14,15
Ribociclib (LEE011) jest doustnie dostępnym biologicznie, selektywnym, małocząsteczkowym inhibitorem CDK4 / 6, który blokuje fosforylację białka retinoblastoma, tym samym zapobiegając progresji cyklu komórkowego i indukując zatrzymanie fazy G1.16 Ribociclib wykazano wcześniej, że ma aktywność przeciwnowotworową w modele heteroprzeszczepu raka piersi z dodatnim receptorem estrogenu jako pojedynczym czynnikiem iw połączeniu z inhibitorami 3-kinazy letrozolu i fosfatydyloinozytolu (PI3K) 17 W badaniu fazy 1b z udziałem kobiet po menopauzie z pozytywnym receptorem estrogenu, zaawansowanym zaawansowanym piersią HER2-ujemnym raka, rybocicykl miał dopuszczalny profil bezpieczeństwa i wykazywał oznaki klinicznej aktywności w połączeniu z letrozolem, szczególnie u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio leczenia ogólnoustrojowego z powodu zaawansowanej choroby, z ogólnym wskaźnikiem odpowiedzi wynoszącym 46% i klinicznym wskaźnikiem korzyści 79% wśród pacjenci z mierzalną chorobą.18
Poniżej przedstawiamy wyniki wcześniej zaplanowanej tymczasowej analizy oceny onkologii sutków w LEE011 (Ribociclib s) Skuteczność i bezpieczeństwo (MO
[patrz też: gastrolit ulotka, centermed bochnia, twp ciechanów ]

Powiązane tematy z artykułem: centermed bochnia gastrolit ulotka twp ciechanów