Terapia genowa u pacjenta z chorobą sierpowatą

Choroba z powodu choroby sierpowatej wynika z homozygotycznej mutacji missense w genie .-globiny, która powoduje polimeryzację hemoglobiny S. Terapia genowa u pacjentów z tym zaburzeniem jest skomplikowana z powodu złożonych zaburzeń komórkowych i wyzwań w osiągnięciu skutecznego, trwałego hamowania polimeryzacji hemoglobiny S. Opisujemy naszego pierwszego pacjenta leczonego lentiwirusowym wektorem, w którym pośredniczy gen antyproliferacyjny .-globiny do autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych. Zdarzenia niepożądane były zgodne z kondycjonowaniem busulfanu. Piętnaście miesięcy po leczeniu poziom terapeutycznej anty-glicyny .-globiny pozostawał wysoki (około 50% łańcuchów .-podobnych-globin) bez nawrotu sierpowatych kryzysów i korekcji biologicznych cech charakterystycznych choroby. (Finansowane przez Bluebird Bio i inne, HGB-205 ClinicalTrials.gov number, NCT02151526.)
Wprowadzenie
Choroba sierpowata jest jednym z najczęstszych dziedzicznych zaburzeń monogenowych. Około 90 000 osób w Stanach Zjednoczonych choruje na anemię sierpowatą, a na całym świecie ponad 275 000 niemowląt rodzi się z chorobą w ciągu roku.1,2 Choroba sierpowata była pierwszą chorobą, dla której zidentyfikowano podstawę molekularną: pojedyncze podstawienie aminokwasu w dorosły .A-globina (Glu6Val) pochodzący z pojedynczej substytucji zasady (A . T) w pierwszym egzonie ludzkiego genu .A-globiny (HBB) odkryto w 1956 r.3 Hemoglobina kostna (HbS) polimeryzuje po odtlenowaniu, zmniejszając odkształcalność czerwone komórki. Pacjenci mają intensywnie bolesne kryzysy krwionośne, prowadzące do nieodwracalnych uszkodzeń narządów, złej jakości życia i skrócenia średniej długości życia. Hydroksyurea, czynnik cytotoksyczny zdolny do zwiększenia poziomu hemoglobiny płodowej u niektórych pacjentów, jest jedyną terapią modyfikującą przebieg choroby, dopuszczoną do leczenia sierpowatości.4
Allogeniczny hematopoetyczny przeszczep komórek macierzystych oferuje obecnie jedyną opcję leczniczą dla pacjentów z ciężką postacią niedokrwistości sierpowatej.63 Jednak mniej niż 18% pacjentów ma dostęp do dopasowanego dawcy-rodzeństwa .7,8 Terapeutyczny transfer genów ex vivo do autologicznych hematopoetycznych komórki macierzyste, określane tutaj jako terapia genowa, mogą zapewniać długotrwałe i potencjalnie lecznicze leczenie choroby sierpowatej.9
Wcześniej donieśliśmy o skutecznej, długotrwałej terapii genowej w mysich modelach choroby sierpowatej przez przeniesienie lentiwirusa zmodyfikowanego HBB kodującego wariant przeciwdziałający (.A87Thr: Gln [.A-T87Q]) 10,11 Tutaj podajemy wyniki dla pacjenta którzy otrzymali lentiwirusową terapię genową w badaniu klinicznym HGB-205 i którzy uzyskali pełną remisję kliniczną z korektą hemolizy i biologicznymi cechami charakterystycznymi choroby.
Opis przypadku
Chłopiec z genotypem .S / .S, pojedynczą delecją genu .-globiny o masie 3,7 kb i brakiem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej otrzymał diagnozę niedokrwistości sierpowatokrwinkowej po urodzeniu i był obserwowany w Centrum Referencyjnym Choroby Sierpu Szyjnej Szpital dziecięcy w Paryżu. Miał historię licznych kryzysów okluzyjnych, dwóch epizodów ostrego zespołu klatki piersiowej i obustronnej martwicy kości biodrowej. Przeszedł operację cholecystektomii i splenektomię. Podczas badań przesiewowych wykryto hipodensję mózgową bez cech naczyniopochodnych mózgu.
Ponieważ terapia hydroksymocznikiem podawana pacjentowi w wieku od 2 do 9 lat nie zmniejszyła znacząco jego objawów, w 2010 r. Rozpoczęto profilaktyczny program transfuzji czerwonych krwinek, w tym chelatowanie żelaza deferasiroksem (w dawce 17 mg na kilogram ciała waga dziennie)
[patrz też: gastrolit ulotka, centermed bochnia, twp ciechanów ]

Powiązane tematy z artykułem: centermed bochnia gastrolit ulotka twp ciechanów